Автор статьи: Козлова Я.И., врач аллерголог-иммунолог, доцент кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ, кандидат медицинских наук.

Грибы – источники аллергенов

Микроскопические грибы (микромицеты) – представители отдельного царства живых существ. Благодаря огромному разнообразию и исключительной способности к выживанию в разных климатических условиях грибы распространены повсеместно. Их количество приблизительно оценивают в 1,5 млн. видов. В настоящее время идентифицировано около 600 000 видов микроскопических грибов. Ежегодно описывают более 1500 видов. По сравнению с другими патогенными микроорганизмами, в частности бактериями и вирусами, микромицеты – существенно более сложные существа. Грибы являются эукариотами, т.е. обладают ядром. С другой стороны, микромицеты организованы значительно проще, чем растения или животные. В отличие от них клетки грибов не образуют органов и тканей. В сравнении с растениями они не способны к фотосинтезу, а абсорбируют питательные вещества из окружающей среды. Кроме того, особенностью строения грибковых спор является то, что ингаляционные частицы микромицетов состоят из живых клеток и способны к росту и секреции аллергенов in vivo.

Выделяют две основные группы грибов:

• Плесневые («fungi», «molds») – грибы, которые являются многоклеточными организмами и характеризуются наличием мицелия, размножаются спорами и фрагментами гиф;
• Дрожжевые («yeasts») – грибы, состоящие из отдельных клеток, размножающиеся делением и почкованием.

Главные таксономические группы (классы) грибов: Ascomycetes, Basidiomycetes, Zygomycetes, Oomycetes и Deuteromycetes. Для практического использования более полезна экологическая классификация главных аллергенных грибов (таблица,1). Она объединяет группы микромицетов, которые спороносят при одинаковых условиях (например, увеличение концентрации спор в один и тот же сезон).

Таблица 1. Экологическая классификация главных аллергенных грибов

Как известно, микромицеты помимо инфекционного и токсического действия на организм человека, могут быть источником большого количества аллергенов. Главное отличие грибковых аллергенов от бытовых или эпидермальных в том, что микромицеты способны колонизировать организм человека и повреждать дыхательные пути с помощью воздействия различных ферментов и токсинов. Таким образом, грибы имеют намного большее воздействие на иммунную систему человека, чем другие аллергены.

Аллергенами грибов могут быть следующие их вещества:

• Белки теплового шока 70, 90 kDa
• Ферменты:

– альдегид дегидрогеназа

– енолаза

– супероксид дисмутаза

– сериновая протеаза

– металлопротеаза

– дисульфидизомераза

– бета–ксилозидаза

– N–ацетилглюкозаминидаза

Галактозамины, полисахариды входят в состав клеточной стенки грибов и служат распространенными аллергенами. Хотя чистые полисахариды являются Т-независимыми антигенами и индуцируют ответ В-лимфоцитов, примесь пептидов и липидов обеспечивает развитие всех видов иммунного ответа.

Аллергены содержатся в спорах и мицелии грибов. Грибы могут проникать в организм человека ингаляционно, энтерально (вместе с пищей, например, на основе дрожжевого брожения) и вызывать контактную реакцию. Споры грибов очень малы (диаметр 3-30 мкм) и могут глубоко проникать в респираторный тракт. Они могут приводить к возникновению ринита, синусита, бронхиальной астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза или гиперсенситивного пневмонита. Особый вид микогенной сенсибилизации происходит при грибковой инфекции, в частности при дерматофитиях и кандидозе кожи.

Плесневые микромицеты являются как наружными («outdoor»), так и внутренними («indoor») источниками аллергенов. Число и типы присутствующих в наружном воздухе микромицетов зависят от погоды, времени суток, времени года. Общее число спор колеблется от 200 до 2 млн./м³. По данным некоторых исследователей, концентрация грибковых спор в воздухе может превышать среднюю концентрацию пыльцы в 100 - 1000 раз. Некоторые виды грибов прекрасно размножаются в лесных почвах, заплесневелом сене и зерне, городских дворах и свалках. Обострение микогенной аллергии чаще возникает весной и осенью (для средней полосы России – время наиболее активного спорообразования грибов). Симптомы могут сохраняться весь теплый сезон.

«Внутренние» грибы активно поражают ванные комнаты и кухни, библиотеки, плохо проветриваемые помещения. Нарушение температурно-влажностного режима в жилых, производственных и больничных помещениях приводит к росту колоний плесневых грибов на поверхности и в толще строительных и облицовочных материалов. Например, при температуре 20-25 ⁰С и влажности воздуха больше 70% споры плесневых грибов (Penicillium verrucosum) могут за 30-60 минут прорастать на новых бумажных обоях, а через день происходит развитие мицелия и начинается размножение. В течение недели вся поверхность стены может быть колонизирована грибами. Плесневые микромицеты также могут расти и размножаться в земле в цветочных горшках.

Наиболее важные аэроаллергены – Alternaria, Asperillus, Cladosporium, Penicillium.

Alternaria alternate принадлежит к Ascomycetes и является одним из важных аллергенных грибов. Выявлена связь между сенсибилизацией к Alternaria и угрожающей жизни астмой. Споры Alternaria обнаруживают в воздухе круглогодично с пиковыми уровнями в августе и осенью. Был выделен главный аллерген Alt a 1.

Aspergillus fumigatus относится кDeuteromycetes. Aspergillus fumigatus - один из наиболее распространенных плесневых грибов, который может быть источником аллергенов, как в открытом воздухе современных городов, так и внутри жилых и производственных помещений. Его иногда называют «складской гриб» (storage fungus), т.к. его часто обнаруживают в хранилищах зерна, фруктов и овощей; предпочитает влажный теплый климат. Клинические проявления гиперчувствительности к Aspergillus spp. у больных с атопией могут варьировать от обострений бронхиальной астмы до развития тяжелой бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией и аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА). Кроме того, при вдыхании большого количества грибковых спор, возможно поражение не только легких, но и придаточных пазух носа с формированием аллергического аспергиллезного синусита. Скопления этого микромицета в сене и компосте обусловливают разновидность такой профессиональной аллергии как «легкое фермера». В сочетании с Asp f 3 и Asp f 5 главный аллерген Asp f 1 имеет чувствительность 97% для диагностики сенсибилизации к Aspergillus.

Cladosporium herbarum принадлежит к Deuteromycetes, обнаруживают преимущественно вне помещений и в отличие от Aspergillus, в холодном климате, например в Скандинавии. Концентрация спор Cladosporium достигает пика в весенне-осенний период и уменьшается с первыми заморозками. Было выделено три главных аллергена: Cla h 1, Cla h 2 и Cla h 4.Cladosporium содержит энолазу – главный аллерген в большинстве грибов.

Penicillium citrinum принадлежит к Deuteromycetes и является важным внутренним аллергеном. Как и Aspergillus, относится к «складским грибам» и присутствует в хранилищах зерна, фруктов и овощей. Смеси белых мягких сыров («Камамбер», «Бри», «Гаргонзола» и «Рокфор») содержат плесени, принадлежащие роду Penicillium. По данным современных исследований пациенты с аллергией на вдыхание спор плесени обычно не имеют аллергию на плесневой сыр.

Дрожжевые грибы

Дрожжи, большинство из которых одноклеточные, - морфологическая форма грибов. Они могут находиться как в пище, так и в воздухе. Наиболее распространены дрожжевые грибы: Candida albicans, Saccaromyces cerevisiae, Saccaromyces minor и Pityrosporum. Была показана IgE-связанная сенсибилизация к дрожжевым грибам, особенно у пациентов с атопическим дерматитом.

Таблица 2. Характеристика главных грибковых аллергенов

Микогенная аллергия

Грибы способны сенсибилизировать макроорганизм и индуцировать развитие всех типов аллергических реакций. Под термином «микогенная аллергия» понимают клинические проявления аллергических реакций, которые развиваются вследствие контакта с определенными аллергенами грибов.  Данные о распространенности МА широко варьируют от 1,1 до 64%. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что частота МА среди больных с атопией составляет 44%, а среди больных БА - 80. Уровень МА может колебаться в зависимости от генетических особенностей  обследованных групп населения и климатогеографических особенностей. Например, у больных БА от 5% в Европе до 40% в США.

Чтобы подчеркнуть роль микромицетов в развитии аллергических заболевании, в 1983 году в Гамбурге на совещании экспертов ВОЗ был предложен термин «микоаллергозы». Однако еще в 1726 году John Floyer описал развитие приступов удушья у больных БА после посещения ими винных подвалов. В 1873 году Blackley выявил роль грибов Chaetomium spp. и Penicillium spp. в провоцировании приступов БА.

Основные представления о воздействии аллергенов плесневых грибов на организм человека были заложены в 20-х годах ХХ века. Storm van Leeuwen в Лейденском университете впервые исследовал влияние «климатических аллергенов» – плесневых грибов и бактерий – на формирование сенсибилизации у больных бронхиальной астмой. Storm van Leeuwen поместил больных БА, проживающих в домах, пораженных плесневыми грибами, в специальные помещения с «контролируемой окружающей средой». После этого у большинства больных была зарегистрирована ремиссия.

Диагностика микогенной аллергии

• Сбор анамнеза
• Данные объективного осмотра
• Тесты in vivo
• Тесты in vitro

Cбор анамнестических данных – первый и очень важный этап выявления микогенной аллергии. Он подразумевает сбор не только сведений, полученных со слов пациента, но и анализ медицинской документации: данных амбулаторной карты больного, выписок из стационаров и т.д. У больного необходимо уточнить первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, возможный контакт с плесневыми грибами дома или на работе, наличие аллергических реакций, наследственность по атопии, предшествующая терапия и ее эффективность.

Физикальное обследование больных проводят по стандартной схеме, начиная с осмотра, а также применения таких приемов, как пальпация, перкуссия, аускультация и тонометрия. Микогенная аллергия не имеет патогномоничных признаков, поскольку аллергические заболевания полиэтиологичны, и грибы входят в спектр причинно-значимых аллергенов. Поэтому клиническая картина микоаллергозов соответствует нозологическим формам аллергических заболеваний, приведенных во всех известных классификациях.

На сегодняшний день врачи располагают следующими средствами специфической диагностики гиперчувствительности к грибковым аллергенам: кожные тесты и определение специфических IgE-антител (sIgE). Ингаляционный провокационный тест с антигенами Aspergillus spp. не рекомендован в связи с возможностью развития фатального бронхоспазма. К недостаткам кожного тестирования относят риск развития побочных реакций организма на дополнительную антигенную нагрузку, возможность возникновения ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Кроме того, в настоящее время в России нет ни отечественных, ни зарубежных грибковых аллергенов для in vivo диагностики, представленных в Реестре в Министерстве Здравоохранения России.

Основными преимуществами методов специфической аллергодиагностики in vitro являются безопасность для больного и высокая информативность. Определение специфических IgE in vitro является одним из самых распространенных методов диагностики микогенной аллергии немедленного типа. Основными методами исследований являются иммуноферментный (ИФА), иммунохемилюминисцентный (ИХЛА), иммунофлюоресцентный (ИФЛА) анализы. В настоящее время большинство лабораторий используют одну из трех технологий. Однако наибольшее распространение получил иммуноферментный метод из-за его высокой специфичности и экономической доступности.

Компания Алкор Био разработала широкий спектр грибковых аллергенов. Биотинилированная форма аллергенов обеспечивает высокую чувствительность и специфичность иммуноферметного анализа. Основываясь на нашем опыте, можно с уверенностью утверждать, что тест-системы "АллергоИФА специфические IgE» производства Алкор Био являются оптимальным инструментом для подтверждения микогенной сенсибилизации у разных категорий больных.

Кроме того, в настоящее время идет поиск новых тестов, которые позволят выявить патогенетические механизмы аллергии, диагностировать и дифференцировать псевдоаллергические реакции. Одним из наиболее перспективных направлений аллергодиагностики in vitro, в том числе и для выявления микогенной аллергии, является тест активации базофилов специфическими аллергенами с помощью проточной цитометрии.

Тяжелая бронхиальная астма с микогенной сенсибилизацией (ТБАМС)

Данные многих исследований указывают на высокую частоту микогенной сенсибилизации у больных бронхиальной астмой. Согласно результатам исследований проведенных в пульмонологических клиниках разных стран, частота сенсибилизации к Aspergillus spp. у больных бронхиальной астмой в Китае составила 5,5%, в Новой Зеландии -18,4%, в Саудовской Аравии - 22,6%, в Индии – 38,5% .  

По мнению многих авторов, микогенная сенсибилизация ассоциирована с тяжелым течением бронхиальной астмы. Описана взаимосвязь между сенсибилизацией к грибам и тяжестью течения бронхиальной астмы, увеличением смертности, частоты госпитализаций, частоты попадания в отделения реанимации и интенсивной терапии. Плесневые грибы способны колонизировать дыхательные пути и вызывать постоянную аллергенную стимуляцию. У ряда больных это может привести к развитию «тяжелой бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией». Этот новый термин предложен клиницистам в 2006 году и характеризует бронхиальную астму с неконтролируемым течением, сенсибилизацией к антигенам грибов, отсутствием бронхоэктазов и уровнем общего IgE менее 1000 МЕ/мл. Впоследствии при данной форме бронхиальной астмы была показана эффективность антимикотической терапии.

Предполагают, что тяжелое течение бронхиальной астмы отмечают у 10% больных, а сенсибилизацию к грибам выявляют у 33% таких пациентов. Таким образом, по данным экспертов LIFE (Leading International Fungal Education) расчетное количество больных тяжелой бронхиальной астмой с микогенной сенсибилизацией составляет 6,5 миллионов человек в мире и 231 000 человек в Российской Федерации. Влияние региональных и этнических факторов на распространенность тяжелой бронхиальной астмы в настоящее время не определено.

С тяжелой, жизненно-угрожающей бронхиальной астмой ученые связывают гиперчувствительность к грибам Alternaria spp. и Aspergillus spp. Для детей, сенсибилизированных к Alternaria spp. характерно развитие персистирующей астмы в зрелом возрасте. Однако, ассоциированная сAspergillus fumigatus бронхиальная астма не ограничивается тяжелым течением заболевания. Положительные кожные тесты и/или специфические IgE кAspergillus spp. часто выявляют у больных легкой или среднетяжелой контролируемой бронхиальной астмой.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Давно известно, что сенсибилизация к Aspergillus spp. – важный патогенетический этап в развитии такого тяжелого хронического заболевания легких, как АБЛА. Наиболее часто АБЛА осложняет течение бронхиальной астмы и муковисцидоза. Для больных из этих групп характерны нарушения защитных механизмов слизистых оболочек дыхательных путей, в том числе дефекты мукоцилиарного клиренса и функции эпителиальных клеток. Все это облегчает колонизацию дыхательных путей грибковыми спорами.

АБЛА был впервые описан K. Hinson и соавторами в 1952 году. По оценкам экспертов количество больных АБЛА в мире достигает около четырех миллионов человек, а в Российской Федерации – 175 тысяч. Распространенность АБЛА может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и концентрации грибковых спор в воздухе. Известно, что многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. У больных АБЛА, как правило, отмечают плохо контролируемую бронхиальную астму, хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель. Также характерно небольшое повышение температуры тела, потеря веса, недомогание, усталость. У 31-69% больных наблюдают отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения. При физикальном осмотре может быть выявлено осложнение АБЛА – легочная гипертензия. Кроме того, некоторые пациенты, которые получают базовую противоастматическую терапию, не имеют характерных симптомов, и АБЛА не может быть установлен при рутинном обследовании.

Учитывая особенности клинической картины, больные АБЛА обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей – терапевтам, пульмонологам, аллергологам-иммунологам и др. Но, к сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. Во многих странах, в том числе и в России, АБЛА часто не распознают вовремя. В развивающихся странах в 30% случаев устанавливают неправильный диагноз туберкулеза легких. Результаты исследований свидетельствуют, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет.

Международное общество микологии человека и животных (ISHAM) сформировало рабочую группу «АБЛА у больных бронхиальной астмой» для обобщения результатов современных исследований и составления руководств по диагностике и лечению этого заболевания. Предложенные новые диагностические критерии представлены в таблице 3. Они помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА, предупредить прогрессирование заболевания и начать терапию.

Таблица 3. Новые диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза у больных бронхиальной астмой (R. Agarwal et al., 2013)

Целями терапии АБЛА являются достижение контроля над астмой, профилактика и лечение обострений, предупреждение развития бронхоэктазов и хронического аспергиллеза легких.  В качестве противовоспалительной терапии используют системные глюкокортикостероиды, а для уменьшения грибковой нагрузки в дыхательных путях – антимикотические препараты.

Аллергический микотический риносинусит (АМРС)

Аллергический микотический риносинусит (АМРС) - это относительно новое заболевание, патогенез которого до настоящего времени является предметом многочисленных споров. Проявления АМРС варьируют от назальных полипов и незначительного количества аллергического муцина с включениями грибковых гифов до интенсивного атопического процесса с массивной экспансией в соседние ткани с развитием соответствующих осложнений.

По данным современных авторов данной патологией страдает от 5 до 10% больных хроническим риносинуситом. Предполагают, что заболеваемость АМРС зависит от географического расположения региона. Наибольшую частоту АМРС выявляют в умеренных широтах, где относительно высокая влажность атмосферного воздуха. Ранее считали, что основными возбудителями АМРС, так же как и аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) являются Aspergillus spp.  На современном этапе ведущую роль исследователи отводят феогифомицетам, в частности Bipolaris spp. Предполагают, что АМРС и АБЛА имеют сходные механизмы патогенеза. А именно развитие I и III типов реакций гиперчувствительности по Gell и Cumbs в ответ на ингаляционные грибковые антигены.

Из лабораторных признаков АМРС основными являются увеличение количества эозинофилов в периферической крови, повышение уровня общего IgE, выявление специфических IgE и IgG  к грибковым антигенам в сыворотке крови. Уровень общего IgE при АМРС обычно высокий, и составляет более 1000 ЕД/мл. При проведении кожного тестирования для АМРС характерна положительная проба с Bipolaris spp, Aspergillus spp и другими грибковыми аллергенами.

Прогноз заболевания серьезный. Нераспознанный АМРС может вызывать значительные повреждения костной ткани, приводя к изменениям лицевого скелета. Присоединение бактериальной инфекции может способствовать развитию внутричерепных и орбитальных осложнений. Лечение состоит из комбинации хирургического вмешательства с оральными кортикостероидами. Антимикотические препараты в терапии АМРС не используются, хотя эта область требует дальнейшего изучения.

Лечение микогенной аллергии:

Изучение клинико-иммунологических особенностей различных вариантов микогенной аллергии и выделение групп риска развития ТБАМС и АБЛА является важным направлением современной медицины. В отличие от аллергии на другие факторы окружающей среды, при грибковой сенсибилизации возможно применение специфической  антимикотической терапии. Перспективным в лечении больных с микогенной аллергией является применением моноклональных анти- IgE антител. Однако данных в этой области пока не достаточно. Кроме того, в комплексном лечении различных клинических форм микогенной аллергии должны быть учтены следующие факторы: предотвращение контакта с микромицетами и уменьшение грибковой нагрузки, улучшение проходимости дыхательных путей за счет снижения количества слизи и уменьшения бронхообструкции, а также контроль над бактериальной инфекцией. Пациентам следует избегать деятельности, которая может привести к вдыханию большого количества грибковых спор, например, садоводство, сельскохозяйственная или фермерская работа, строительно-ремонтные работы, проживание рядом с компостными ямами и уборка пыльных помещений (подвалов, чердаков, старинных книг и архивов). Если такая деятельность неизбежна, то рекомендовано применение медицинских масок для уменьшения вдыхания спор.

Заключение:

Роль микромицетов в развитии различных заболеваний человека более значима, чем принято считать. Гетерогенность аллергенов грибов – причина смешанных вариантов аллергических реакций и разнообразия клинических форм: от кожных до респираторных заболеваний. Таким образом, диагностика микогенной аллергии является актуальной задачей современной медицины. Гиперчувствительность к плесневым грибам – важный этап в патогенезе не только АБЛА, но и тяжелой бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией, аллергического микотического риносинусита и других хронических заболеваний органов дыхания. Своевременное выявление этих заболеваний необходимо для назначения адекватной противовоспалительной и антимикотической терапии. В том случае, когда выполнение провокационных исследований связано с  риском развития системных реакций, а для проведения кожных проб имеются противопоказания и нет доступных аллергенов, особенно важны лабораторные методы аллергодиагностики.